紐約，紐約(2024年8月22日)——作為古代細菌的直系後代，線粒體一直有點異類。
現在一項研究表明，線粒體可能比我們想象的還要奇怪。
研究發現，我們腦細胞中的線粒體經常將它們的DNA拋入細胞核，在細胞核中，DNA與細胞的染色體結合在一起。這些插入可能會造成傷害:在這項研究的近1200名參與者中，腦細胞中線粒體DNA插入較多的人比插入較少的人更有可能早死。
“我們過去認為DNA從線粒體轉移到人類基因組是一種罕見的現象，”線粒體心理生物學家、哥倫比亞大學瓦格洛斯內外科醫學院和羅伯特·n·巴特勒哥倫比亞衰老中心的行為醫學副教授馬丁·皮卡德說。Picard和密歇根大學的Ryan Mills領導了這項研究。
皮卡德補充說:“令人震驚的是，這種情況在一個人的一生中似乎會發生好幾次。”“我們在不同的大腦區域發現了很多這樣的插入，但沒有在血細胞中發現，這就解釋了為什麼幾十個早期分析血液DNA的研究錯過了這種現象。”
Mitocho核糖核酸的行為就像病毒
線粒體存在於我們所有的細胞中，但與其他細胞器不同的是，線粒體有自己的DNA，這是一條含有大約36個基因的小環狀鏈。線粒體DNA是細胞器祖先的遺留物:大約15億年前定居在我們單細胞祖先體內的古老細菌。
在過去的幾十年裡，研究人員發現，線粒體DNA偶爾會“跳出”細胞器，進入人類染色體。
米爾斯說:“線粒體DNA的行為類似於病毒，它利用基因組中的切割並將自己粘貼進去，或者像跳躍基因一樣，被稱為逆轉錄轉座子，在人類基因組中移動。”
這些插入被稱為核線粒體片段- numt(發音為new-mites) -已經在我們的染色體中積累了數百萬年。
米爾斯說:“因此，我們所有人都帶著從祖先那裡遺傳來的染色體中數百個退化的、大多是良性的線粒體DNA片段四處走動。”
MitochoDNA插入在人腦中很常見
過去幾年的研究表明，“NUMTogenesis”至今仍在發生。
皮卡德實驗室的博士後卡爾皮塔·卡蘭(Kalpita Karan)說:“線粒體DNA的跳躍並不是在遙遠的過去才發生的事情。”卡蘭與米爾斯實驗室的研究員周偉琛(Weichen Zhou)共同進行了這項研究。“這種情況很罕見，但大約每4000個新生兒中就有一個新的NUMT被整合到人類基因組中。這是線粒體與核基因對話的許多方式之一，從酵母到人類都是如此。”
認識到新的遺傳numt仍在產生，皮卡德和米爾斯想知道numt是否也會在我們的一生中出現在腦細胞中。
“遺傳性numt大多是良性的，可能是因為它們在發育早期出現，有害的被清除了，”周說。但如果一段線粒體DNA插入基因或調控區域，可能會對該人的健康或壽命產生重要影響。神經元可能特別容易受到numt造成的傷害，因為當神經元受損時，大腦通常不會產生新的腦細胞來代替它。
為了研究新的numt在大腦中的程度和影響，研究小組與哥倫比亞大學轉化和計算神經免疫學中心的助理教授漢斯·克萊因合作，他可以獲得ROSMAP衰老研究參與者的DNA序列(由拉什大學的大衛·貝內特領導)。研究人員使用來自1000多名老年人的組織樣本在大腦的不同區域尋找numt。
他們的分析表明，核線粒體DNA的插入發生在人腦中——主要在前額葉皮層——並且在人的一生中可能會多次發生。
他們還發現，前額皮質numt較多的人比numt較少的人死得早。皮卡德說:“這首次表明，numt可能具有功能性後果，並可能影響壽命。”“NUMT積累可以被添加到可能導致衰老、功能衰退和壽命延長的基因組不穩定機制列表中。”
壓力加速神經生成
是什麼導致了大腦中的numt，為什麼一些區域比其他區域積聚更多?
為了得到一些線索，研究人員觀察了一群人類皮膚細胞，這些細胞可以在培養皿中培養和老化幾個月，從而實現了特殊的縱向“壽命”研究。
這些培養的細胞每月逐漸積累幾個numt，當細胞的線粒體因壓力而功能失調時，細胞積累numt的速度要快4到5倍。
“這顯示了一種新的方式，壓力可以影響我們細胞的生物學，”Karan說。“壓力使線粒體更有可能釋放出DNA片段，這些片段隨後會‘感染’核基因組，”周補充說。這只是線粒體在產生能量之外影響我們健康的一種方式。
“線粒體是細胞處理器和強大的信號平台，”皮卡德說。“我們知道它們可以控制哪些基因被打開或關閉。現在我們知道線粒體甚至可以改變核DNA序列本身。”
Additio部分信息
這項名為“體細胞核線粒體DNA插入在人腦中普遍存在，並隨著時間的推移在成纖維細胞中積累”的研究發表在8月22日的《公共科學圖書館生物學》上。
所有作者:周衛辰(密歇根大學)、Kalpita R. Karan(哥倫比亞大學)、顧文金(密歇根大學)、Hans-Ulrich Klein(哥倫比亞大學)、Gabriel Sturm(哥倫比亞大學和加州大學舊金山分校)、Philip L. De Jager(哥倫比亞大學)、David A. Bennett(拉什大學醫學中心)、Michio Hirano(哥倫比亞大學)、Martin Picard(哥倫比亞大學)和Ryan E Mills(密歇根大學)。
這項工作得到了美國國立衛生研究院(R01AG066828、R21HG011493和P30AG072931)、Baszucki腦研究基金和密歇根大學阿爾茨海默病中心伯杰基金會的資助。
作者報告沒有利益衝突。
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